夺魂夜车在一个暴风雪的夜晚，夜莺号列车高速行驶，车上有一个收集伏特加的男人皮迪（史蒂夫•茨恩 Steve Zahn 饰），一个戴眼镜的女人克洛伊（莉莉•索博斯基 Leelee Sobieski 饰），一对下围棋的日本人，以及一只猫。到站时，列车员在外面抽烟，列车长迈尔斯（丹尼•格洛弗 Danny Glover 饰）前后巡视，突然从远处跑来一个抱着盒子的陌生男子，他想上车但没有票，而且他还不停地服药，迈尔斯出于同情，让他上了车。坐下后，他突然口吐白沫死亡。迈尔斯、皮迪和克洛伊惊讶地发现，死者手中的盒子里有价值连城的宝物。于是，三人决定毁尸灭迹，把宝物占为己有。利欲熏心的人们开始了争夺，期间陌生的老妇人和警察的介入，让过程愈加扑朔迷离。乘客一个个死去，这个宝物背后隐藏着不为人知的秘密……